세계적으로 가장 널리 사용되는 항응고제인 헤파린은 환자의 생명과 건강의 질과 안전에 직접적인 영향을 미칩니다.

그러나 헤파린의 생산 및 공급망은 복잡하며 다양한 원료 공급원(돼지, 소, 양 및 기타 동물의 창자 또는 폐 조직 등)이 있습니다.

생산 과정에서 다른 글리코사미노글리칸(황산 피부 및 황산 콘드로이트린 등) 또는 비표적 성분(예: DNA/RNA)이 혼합될 수 있으며 심지어 글로벌 위기도 발생할 수 있습니다.

오염 사건(2008년 "OSCS 오염 사건" 등)에 의해 촉발되었습니다.

소스에서 헤파린의 품질을 제어하는 방법은 무엇입니까?

고해상도, 비파괴 및 다차원 분석 기능을 갖춘 핵자기공명(NMR) 기술은 이 문제를 해결하는 핵심 도구가 되었습니다.

중국의 추가 ma는 구조 분석, 프로세스 최적화, 불순물 준비 및 품질과 같은 원스톱 제약 기술 서비스를 포함하여 헤파린 의약품의 연구 및 품질 관리에 중점을 둡니다.

연구.

1 NMR은 헤파린 나트륨의 복잡한 구조를 어떻게 "관찰"합니까?

그것은 자기장에서 원자핵의 행동 특성, 특히 스핀과 자기 모멘트를 활용하여 분자 내부의 원자 사이의 연결과 공간적 배열을 보여줍니다.

무선 주파수 펄스를 적용하고 응답을 감지합니다.

복잡한 설탕 사슬 구조를 가진 생체 분자 헤파린 나트륨의 경우 NMR 기술은 일차 구조(즉, 설탕 사슬의 순서), 이차 구조(그런 것)를 정확하게 분석할 수 있습니다.

설탕 링의 적합성) 및 심지어 3차 구조(전체 공간 구성)로 품질 관리를 위한 상세한 구조 정보를 제공합니다.

구체적으로 NMR 기술은 1H NMR, 13C NMR 등의 실험을 통해 헤파린 나트륨 분자의 서로 다른 위치에서 수소와 탄소 원자의 화학적 환경을 결정할 수 있다.

설탕 사슬의 연결 모드와 순서를 추론하십시오.

또한 COSY, TOCSY, HSQC 및 HMBC와 같은 2차원 NMR 기술의 적용은 복잡한 구조 분석에서 NMR 기술의 능력을 크게 향상시켜 연구자가 할 수 있도록 합니다.

헤파린 나트륨 분자의 미세한 구조를 더 깊이 이해합니다.

헤파린은 글루코사민과 글루쿠론산의 교대로 구성된 고황화 글리코사미노글리칸(GAG)이다. 황화 부위와 아세틸화 정도는 소스에 따라 다릅니다.

이러한 미묘한 구조적 차이는 약물의 활동과 안전에 직접적인 영향을 미칩니다.

고성능 액체 크로마토그래피와 같은 전통적인 검출 방법은 불순물을 분리할 수 있지만 분자 구조를 완전히 분석하기는 어렵습니다.

NMR 기술은 다음 방법을 통해 분자 수준에서 정밀한 분석을 달성합니다.

신호 지문 인식

NMR은 헤파린 분자에서 서로 다른 기능 그룹의 고유한 신호를 포착할 수 있습니다. 예를 들어:

1. 아세틸 지역 (2.0-2 1.1ppm)

헤파린(2.05ppm), 황산 데르마탄(2.08ppm), 황산 콘드로이트린(2.02ppm)을 구별합니다.

2. 이성질체 양성자 영역(4.9-57.7ppm)

다양한 황화 모드(예: IdoA2S, GlcNS6S)를 가진 설탕 단위를 식별합니다.

88개의 원유 헤파린 샘플의 NMR 스펙트럼을 비교함으로써 연구자들은 서로 다른 샘플 간의 불순물 함량과 황화 모드에서 상당한 차이를 발견했습니다(그림 1).

그림 1.1H-NMR 스펙트럼.600 MHz에 등록된 그룹 A, 그룹 B 및 그룹 C의 샘플의 양성자 스펙트럼의 아세틸 영역은 더마탄(2.08ppm), 헤파린(2.05ppm)의 메틸 신호를 보여줍니다.

) 및 Chondoritin(2.02ppm) 성분.

정량적 HSQC 기술

2차원 이단핵 단일 양자 일관성 분광법(HSQC)은 헤파린의 단당류 구성과 황화 정도를 정량적으로 분석할 수 있다. 예를 들어:

1. 글루코사민의 N-황화에 대한 N-아세틸화의 비율을 계산합니다.

2. 6-O-황화 수준(항응고제 활동과 밀접한 관련이 있음)을 감지합니다.

연구에 따르면 헤파린의 황화 모드와 아세틸화 정도에는 다른 동물 공급원(예: 돼지 점막 및 소 폐)과 상당한 차이가 있습니다(표 1).

추적 가능성 및 품질 관리에 대한 핵심 증거를 제공합니다.

2 화학측정학: 데이터를 말하는 지능형 어시스턴트

헤파린 나트륨의 복잡한 구조를 분석하는 동안 생성된 방대한 NMR 데이터를 어떻게 효율적으로 분석하고 활용할 수 있습니까? 여기서 화학 측정법이 밝게 빛납니다.

화학 분야에 수학, 통계 및 컴퓨터 과학을 적용하는 학제 간 분야인 화학 측정법은 NMR 데이터 분석을 위한 강력한 도구와 방법을 제공합니다.

NMR 데이터에 화학 알고리즘을 적용하여 연구원들은 설탕 사슬의 연결 모드, 황산염 부위 및 아세틸화 정도와 같은 주요 구조 정보를 자동으로 식별하고 추출할 수 있습니다.

이렇게 하면 데이터 분석 시간이 크게 단축될 뿐만 아니라 결과의 정확성과 신뢰성도 향상됩니다.

또한 화학 측정법은 헤파린 나트륨의 구조와 질량 사이의 상관 관계 모델을 설정하는 데 도움이 될 수 있습니다.

다수의 샘플에서 NMR 데이터의 통계 분석 및 기계 학습을 통해 연구자들은 구조적 차이와 약물 활동 및 안전 사이의 본질적 관계를 밝혀내어 다음을 제공할 수 있습니다.

헤파린 나트륨의 품질 관리를 위한 보다 과학적인 근거.

실제 응용 분야에서는 화학 측정법과 NMR 기술의 조합이 상당한 결과를 얻었습니다.

예를 들어, 연구자들은 이 기술 플랫폼을 사용하여 서로 다른 소스에서 헤파린 나트륨의 구조적 차이를 성공적으로 식별하여 추적성과 품질 관리를 강력하게 지원합니다.

동시에 기술 플랫폼은 헤파린 나트륨의 불순물 검출 및 순도 평가에서 광범위한 적용 가능성을 입증했습니다.

대규모 NMR 데이터에 직면한 주성분 분석(PCA)과 같은 화학 측정 방법은 복잡한 스펙트럼을 시각화 된 결과로 변환하여 샘플을 신속하게 분류하는 데 도움이 됩니다.

1. 순도 등급

PCA를 사용하여 다량의 황화 피부병 또는 DNA가 포함된 샘플과 고순도 샘플(소량의 불순물 포함)을 구별합니다(그림 2).

그림 2.

1H-NMR 스펙트럼의 GAG 신호 영역의 주성분 분석(PCA)에 의해 생성된 처음 두 성분의 점수 그림.대부분의 샘플은 PCA를 중심으로 합니다.

A, B, C로 강조 표시된 21개의 주변 샘플이 더 있습니다.

2. 추적성 분석

아노메릭 양성자의 영역만 분석하면 돼지, 소, 양의 헤파린을 구별할 수 있고 예상치 못한 도핑 소스를 정확하게 식별할 수 있다.

이러한 "데이터 중심" 전략은 분석 효율성을 향상시킬 뿐만 아니라 원유 헤파린에 대한 품질 표준을 개발할 수 있는 과학적 근거를 제공합니다.

3 실험실에서 생산 라인까지: NMR의 실용적 가치

NMR 기술은 또한 헤파린 나트륨의 생산 과정에서 필수적인 역할을 합니다.

NMR 기술은 원자재 선별부터 완제품 품질관리까지 정확한 구조정보를 제공하여 모든 단계가 엄격한 품질기준을 충족하도록 보장합니다.

원료 선별 단계에서 NMR 기술은 불순물이나 구조적 이상이 포함된 원료를 신속하게 식별 및 제거할 수 있어 향후 원활한 생산을 보장합니다.

다양한 원자재 배치의 NMR 스펙트럼을 비교함으로써 연구자들은 일관성을 평가하고 안정적인 생산 품질을 가진 재료를 선택할 수 있습니다.

생산 과정에서 NMR 기술은 제품 구조의 반응 진행 상황과 변화를 실시간으로 모니터링할 수도 있습니다.

예를 들어, 헤파린 나트륨의 황화 과정에서 NMR 기술은 황화 정도와 황화 부위의 변화를 감지하여 제품이 예상되는 구조적 요구 사항을 충족하는지 확인합니다.

한편, NMR 기술은 생산 프로세스 중에 잠재적 부산물이나 분해 제품을 감지하는 데 사용될 수 있어 생산 프로세스를 최적화하는 데 중요한 기반을 제공합니다.

마지막으로, 완제품의 품질관리 단계에서 NMR 기술은 헤파린 나트륨의 구조를 종합적으로 분석하여 약리에 명시된 품질 기준을 충족하는지 확인할 수 있습니다.

. 여러 완제품 배치의 NMR 스펙트럼을 비교함으로써 연구자들은 배치 간 일관성을 평가하여 제품 품질의 안정성과 신뢰성을 보장할 수 있습니다.

또한 NMR 기술은 재현성과 전송성도 높아 NMR 기술을 사용하여 얻은 구조적 정보가 서로 다른 실험실 또는 생산 라인에서 일관된다는 것을 의미합니다.

이는 헤파린 나트륨의 글로벌 생산 및 품질 관리에 강력한 지원을 제공합니다.

요약하면, 헤파린 나트륨의 구조적 분석과 품질 관리를 위한 "황금 눈"으로서 핵자기공명(NMR) 기술은 품질을 보장하는 데 중요한 역할을 합니다.

헤파린 나트륨 약물과 환자의 약물 안전을 보장합니다. 실험실에서 생산 라인에 이르기까지 NMR 기술은 고유한 실제 가치와 적용 가능성을 입증했습니다.

1. 조기 품질 관리

크루드 헤파린은 헤파린 API의 선구자이지만 구성이 복잡하고 통일된 표준이 없습니다.

NMR 기술은 정화 전에 불순물(황산 콘드로이트린 및 DNA 등)을 신속하게 선별하여 오염이 후속 공정으로 유입되는 것을 방지하고 생산 위험을 줄일 수 있습니다.

2. 공급망 문제 해결

글로벌 헤파린 공급망에는 여러 국가의 원자재 수집 및 처리가 포함됩니다.

PCA와 결합된 NMR은 원료의 출처를 추적하고, 비표적 동물 조직(예: 소 및 양)의 혼합을 방지하고, 제품이 충족되는지 확인할 수 있습니다.

규제 요건.

3. 표준 업그레이드 추진

연구에서 제안된 NMR 검출 체계는 일부 약리학적 표준에 포함되었으며 향후 글로벌 헤파린 품질 관리를 위한 "골드 표준"이 될 것으로 예상됩니다.

4. 전망: NMR 기술의 미래 잠재력

기술의 지속적인 발전으로 헤파린 나트륨의 구조 분석 및 품질 관리에 핵자기공명(NMR) 기술이 사용됩니다.

참조: Mauri, L.et al. (2017). NMR 분광학과 화학 측정법을 결합하여 원유 헤파린의 구조적 특성을 모니터링합니다.분자, 22(7), 1146.

우자이 추가 제약

주요 제품

Palmitoylethanolamide(PEA) 마이크로(CAS544-31-0)

삼염산 정자(CAS334-50-9)

Pterostilbene(CAS537-42-8)

루테롤린(CAS491-70-3)

보글리보스 (CAS 83480-29-9) JP GMP

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